Vilcacora [Uncaria tomentosa (Willd.) DC. y Uncaria guianensis (Aublet) Gmell.]-una revisión de la documentación científica que ha sido publicada 
Bogdan Falkiewicz1, Jerzy üukasiak2

1 Intercollegiate Faculty of Biotechnology, University of GdaÄsk and Medical University of GdaÄsk
2 Department of Physical Chemistry, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Medical University of GdaÄsk 

RESUMEN

Uncaria tomentosa (Willdenow ex Roemer y Schultes) DC. y su pariente Uncaria guianensis (Aublet) Gmell, ambas de la familia Rubiaceae, son enredaderas que crecen en las selvas de Centro y Sur América. Estas son frecuentemente utilizadas por la población general y en medicina complementaria bajo nombres tradicionales: ‘Vilcacora’, ‘uña de gato’, ‘cat’s claw’, ‘cat’s crew’, ‘saventaro’, ‘hawk’s claw’, ‘samento’, ‘garabato amarillo’, y ‘Katzenkralle’. En el género Uncaria hay también otras plantas con propiedades curativas muy conocidas, e.g. Uncaria rhynchophylla y Uncaria sinensis, una de las plantas curativas más interesantes del Asia, similar a Uncaria macrophylla y Uncaria formosana. Vilcacora y sus componentes son de interés para varios tipos de científicos (doctores, farmacólogos, botánicos y economistas) debido a sus propiedades farmacológicas, como también ecológicas y de significación económica. Revisando la literatura científica se pueden encontrar más de 45 reportes publicados sobre Vilcacora respecto a constitución química, estandarización de extracto y control de la calidad, toxicología y farmacología de los extractos crudos, experimentos in Vitro y en animales así como experimentos en humanos. Informes científicos sobre las substancias activas presentes en Vilcacora incluye m as de unos miles de reportes. En éste reporte, los datos más significativos de Vilcacora han sido revisados, excluyendo casos personales reportados y otros datos no confirmados en la literatura científica (ej:. pacientes individuales o relatos médicos anecdóticos, artículos de ciencia popular, publicaciones de fabricación etc.). Sólo reportes publicados en diarios científicos revisados, cuya base de datos estén señalados en: ‘Index Medicus (Medline)’, ‘Embase – Drugs and Pharmacology’, ‘Chemical Abstracts’, ‘Biological Abstracts’ y ‘Review on Medicinal and Aromatic Plants’, fueron cubiertos.

 

ANTECEDENTES

Uncaria tomentosa (Willdenow ex Roener and Schultes) DC. y su pariente Uncaria guianensis (Aublet) Gmell, ambas representantes de la familia Rubiácea, son enredaderas espinosas que crecen naturalmente en las selvas de Centro y Sur América (Perú, Colombia, Ecuador, Guyana, Venezuela, Trinidad, Surinam, Guatemala, Costa Rica, Panamá). Ellas son muy usadas en fitoterapia bajo el nombre de ‘Vilcacora’, ‘uña de gato’, ‘samento’, ‘garabato amarillo’; en los Estados Unidos y Europa Occidental son conocidas como ‘cat’s claw’, ‘cat’s crew’, ‘hawk’s claw’, o ‘saveranto’, en Austria y Alemania como ‘Katzenkralle’, así como bajo varias decenas de otros nombres. En adelante serán colectivamente referidos como Vilcacora. Estas especies y Uncaria tomentosa en particular tienen una historia botánica muy interesante, aceptando inclusive que alguna información importante es siempre pasada por alto. Uncaria guianensis fue la primera especie del género Uncaria, descrita en 1775 por Aublet como Ourouparia guianensis. En l789, Schreber llamó a esta especie Uncaria guianensis y aunque las especies de este género Uncaria fueron también clasificadas como pertenecientes al género Nauclea, el nombre genérico de Uncaria es actualmente aceptado como el correcto [1,2]. La planta ahora identificada como Uncaria tomentosa fue anteriormente (según varios sistemas taxonómicos) [1-3] referida por botánicos como:

Nauclea aculeata auct.non Willd.

Nauclea cinchoneae DC.

Nauclea policephala A. Rich.

Nauclea tomentosa Willd.

Ourouparia polycepahala Baillon.

Uncaria surinamensis Miq.

Uncaria tomentosa DC.

Uruparia tomentosa O. Kuntze.

 

Otras especies del género Uncaria, conocidas por sus propiedades medicinales, incluyen Uncaria rhynchophylla (cercanamente relacionada a Uncaria tomentosa) [4,5] y Uncaria sinensis, una de las plantas medicinales más interesantes en Asia, como las especies de Asia, Uncaria macrophylla y Uncaria formosana.
 
Vilcacora y sus componentes han sido por muchos años objeto de interés de investigadores de varias especialidades; doctores, farmacólogos, botánicos y economistas. Más de 45 reportes sobre Vilcacora – su composición química, calidad de control y estandarización y preparación, de su toxicología, estudio farmacológico de extractos de plantas sin el aislamiento de substancias activas llevados a cabo in Vitro, en animales y humanos). Bibliografías científicas de substancias activas presentes en Vilcacora suman miles publicaciones, en el “Index Medicus (MEDLINE) solamente, se encuentran más de 120 reportes respecto a los alcaloides presentes en Vilcacora. También han sido publicados algunos reportes revisados y monografías farmacológicas relacionadas con Vilcacora y a sus aplicaciones terapéuticas [6-10], así como más de diez tesis doctorales y tesis de habilitación (mayormente presentadas en Sur América, Alemania y Austria) así como más de diez publicaciones populares. Uncaria tomentosa es incluida entre las Monografías de la Organización Mundial de la Salud OMS sobre plantas medicinales [11], en la British Herbal Pharmacopeia [12], American Herbal Pharmacopeia [13], y como una entrada monográfica en la última edición en una de las más importantes farmacopeas europeas: Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis [3]. El reporte revisa los datos más importantes publicados relacionados con Vilcacora, excluyendo casos personales reportados y otros datos no confirmados en literaturas científicas (ej: pacientes individuales o relatos médicos anecdóticos, artículos de ciencia popular, publicaciones de fabricación etc.). Debemos enfatizar aquí que además de las publicaciones arriba mencionadas, hay numerosos estudios in Vitro y en vivo (experimentos toxicológicos y terapéuticos en animales y experimentos clínicos en humanos) llevándose a cabo e.g. para el propósito de registro de la preparación de Vilcacora en varios países o presentado simplemente en la forma de material para congresos, cuyos resultados (aunque conocidos y disponibles) no han sido aun publicados en literaturas científicas, por ello entonces no son nombradas en el presente informe.

 

Composición Química, Control de Calidad y Estandarización de la Preparación de Vilcacora

El grupo más importante de los componentes biológicos activos de Vilcacora son sus numerosos alcaloides, componentes con una posición bien establecida entre las substancias medicinales de origen herbario. Los alcaloides tienen (con algunas excepciones) características alcalínicas y variedad potencial de efectos sicológicos. La estructura molecular contiene un anillo con átomo nitrógeno presente debido a la transformación de un aminoácido o compuesto relacionado [14]. Los alcaloides son raramente neutralizados por humanos – ellos pueden ser dos cosas, una droga potente o un veneno mortal [14]. En comparación con otras especies de plantas, incluyendo aquellas del género Uncaria, Vilcacora los contiene en abundancia inusual. Dos grupos de alcaloides están presentes en la planta (Tabla 1): alcaloide indole (hirsutine e hirsutine N-oxide, hirsuteine, cory-nantheine, dihydrocorynantheine, y dihydrocoryantheine N-oxide, akuammigine, tetrahydroalstonine, isoajmalicine; el aislamiento de angustine y angustoline también ha sido reportado [1]) [1,5,15-19] así como los alcaloides oxindoles (rynchophylline y rynchophylline N-oxide, isorynchophylline e isorynchophylline hirsutine N-oxide, pteropodine o uncarine C, isopteropodine o uncarine E, mitraphylline, isomitraphylline, corynoxeine, isocorynoxeine, speciophylline o uncarine D, uncarine F); el aislamiento de rotundifoline, isorotundifoline [1,16] y precursor 5Éø-carboxystrictosidine también ha sido reportado [20]) [5,19,21-30]. Los dos grupos pueden ser divididos en turno entre alcaloides tetracíclicos (indole: hirsutine, hirsuteine, corynantheine, dihydrocorynantheine; y oxindole: rynchophylline, ioorynchophylline, corynoxeine, isocorynoxeine, rotundifoline, isorotundifoline), y pentacíclicos (indole: akuammigine, tetrahydroalstonine, isoajmalicine, angustine, angustoline; oxindole: pteropodine, isopteropodine, miraphylline, isomitraphylline, speciophylline, uncarine F) (Tabla 1). Un aspecto característico muy importante en Vilcacora y otras plantas del género Uncaria es una considerable diferenciación del contenido de los alcaloides individuales en diferentes partes de la planta – el más alto en las raíces y la corteza (aunque en vista de un decrecimiento continuo de la población de la planta, la exportación de las raíces está prohibido). Además, el contenido de las substancias activas depende de la estación del año y localización geográfica del sitio. Por estas razones Vilcacora tiene que ser colectada en un lugar y tiempo apropiado y no puede ser cultivada para propósitos farmacéuticos fuera de áreas particulares de Sur América.
 
El contenido total de alcaloides oxindoles en varios extractos de cosecha de Vilcacora sumó 6 mg/g materia bruta [31]. El total de contenido de alcaloide en las raíces cambia según la estación del año [32,33], con un cambio de hasta 40% a 70% variando en diferentes periodos del año [32].
 
El método morfológico de identificación de ciertas especies de plantas particulares del género Uncaria es suficiente para determinar su identidad en su ambiente natural y en cultivos [34,35]. Sin embargo, solo durante los últimos años ha sido reconocido que los dos quimiotipos de especies de U. tomentosa (sin tener en cuenta la variedad del color), se distinguieron considerablemente en el contenido de los alcaloides individuales y en sus proporciones que pueden ser encontradas en la naturaleza [5-8,19]. La primera de ellas, conteniendo predominantemente alcaloides oxindoles pentacíclicos, ha sido llamada tipo-alcaloide pentacíclico, en tanto que la segunda, conteniendo principalmente alcaloides tetracíclicos, es conocida como, tipo-alcaloide tetracíclico [5,19]. La determinación del quimiotipo es de crucial importancia en el análisis y el proceso de la planta con el propósito de obtener una preparación farmacéutica, porque los alcaloides pentacíclicos y tetracíclicos tienen un diferente mecanismo de acción que puede ser antagónico entre sí [5-8]. Aunque, sin la apropiada estandarización de la preparación de Vilcacora, la consistencia de sus propiedades no puede ser obtenida.

 

Tabla 2. Las Propiedades de hirsutine

Propiedades de hirsutine Referencias

Protección de la mucosa gastrointestinal[61]

Efecto hipotensivo en ratas [61,62]

Vasorelajación en las arterias femoral, cerebral y coronarias en perros
similares a aquellas inducidas por papaverina [63]

Inhibición de convulsiones inducidas por glutamato en ratones [64]

Bloqueo de ganglios e inducción de anestesia local [65,66,67]

Bloqueo de canales de calcio celular voltaje-dependiente [67,68,69]

Inhibición In Vitro de la replicación del virus influenza tipo A [70,71]

Efecto espamol’tico en intestinos de ratones [61]

Bloqueo de canales de potasio celular y receptor de nicotina [67]

Bloqueo de receptores Éø y É¿-adrenérgico y receptores 1A y 2 serotoninérgicos [72,73]

Cronotropismo negativo y actividad antiarr’tmica [74]

Actividad antiarr’tmica en Arritmias aconitina-inducida en ratones y

Arritmia ouabaine-inducida en conejillo de Indias

(tan potente como Ajmalina) [61]

Inhibición de necrosis glutamato-inducida de neurocitos [75]

 

Entre los esteroles contenidos en Vilcacora, É¿-sitosterol (ca. 60%) constituye la fracción principal. Además, stigmasterol y campesterol han sido aislados [45]. Sobre diez glicósidos de ácido quinovico con varios sitios de glicosilación han sido identificados en extractos de Vilcacora, [20,46-50], así como numerosos Triterpenes incluyendo ácido oleanólico, ácido ursólico y sus derivados, y otros componentes [20, 49, 51,52].
 
Los métodos de separación y cuantificación de los alcaloides individuales en U. tomentosa y/o flavonoides en extractos de plantas usando finas capas de cromatografía (TLC) [7,53], líquido de alta función cromatográfica (HPLC) [24,32,35,54,55], técnicas de electroforesis capilarios (CE) [56,57] así como sus combinaciones: finas capas de mezcla gaseosa cromatografica (TLC/GLC) [15-18], espectrometría de masa/cromotográfica gaseosa (GC/MS) [58], extracción super crítica de fluidos y análisis GC/MS o HPLC/MS han sido desarrollados [58]. Las técnicasTLC [7,53], HPLC [24] CE [56] han sido adoptadas y pueden ser usadas para el control de calidad en la preparación de Vilcacora. HPLC también puede ser usadas para la identificación de especies de Uncaria [24,35,54], al igual que el órgano de la planta del cual el espécimen fue tomado [24,54].
 
Más de dos mil alcaloides indole y oxindoles han sido aislados hasta la fecha, mayormente procedentes de la representación de tres familias de Gentianales: Loganiáceas, Apocináceas y Rubiáceas. La mayoría de ellos demostraron ciertas actividades biológicas y estas están siendo usadas en medicina o están siendo investigadas con el propósito de desarrollar nuevos medicamentos [59]. Por lo tanto, nuevos procedimientos síntesis para obtener alcaloides de este tipo han sido desarrollados [59], incluyendo la síntesis total de isopteropodine y pteropodine [60] así como varios métodos alternativos de síntesis hirsutine, hirsuteine y tetrahydroalstonine.

Propiedades Biológicas de Substancias Encontradas en Vilcacora

Alcaloides indole

Hirsutine, hirsuteine, corynantheine y dihydrocorynantheine (alcaloides indole tetracíclico) demuestran propiedades similares. La hirsutina ha sido investigada más extensivamente (Tab. 2). Es un agente antiviral muy potente, un relajante muscular suave con propiedades hipotensoras, antiespasmódico, protector de la mucosa gastrointestinal, también exhibe efectos antiarrítmicos, anticonvulcionantes y analgésicos.
 
La hirsuteina reprime, en una manera de dosis-dependiente, la convulsión glutamato-inducida en ratones [76] y la necrosis neuronal [75]. Actualmente se está analizando como un agente antiepiléptico. Esto causa inhibición no-competitiva de dopamina como resultado de la activación de los receptores de nicotina en las células pheochromocytomal en ratas [76] y reduce la concentración intracelular de iones de calcio inhibiendo su salida de las reservas celulares y su entrada desde el compartimiento extracelular [69]. Este es probablemente el mecanismo que explica su efecto hipotensivo en ratas [62]. La mezcla también exhibe actividades antiarrítmica [74]. Induce la relajación vascular en las arterias caninas, pero sus efectos son menos pronunciados que aquellos inducidos por papaverina [63]. También muestra inhibición in Vitro de la reproducción del virus influenza tipo A [71].
 
Tanto corynantheine como dihydrocorynantheyine son inhibidores potentes y selectivos, parcialmente agonístas a serotonina (5-hydroxytryptamine) [77]. Adicionalmente, dihydrocorynantheine demuestra suaves efectos espasmódicos en los intestinos de ratones [61] y un efecto hipotensivo en ratas [61,78], bloquea selectivamente los receptores Éø1-adrenergicos y es un agente antiarrítmico [74].
 
Akuammigine bloquea los receptores (con baja selectividad) Éø1- y Éø2-adrenergicos [80,81], en tanto que tetrahydroalstonine bloquea predominantemente los receptores Éø2-adrenergicos y demuestra efecto hypotensivo [81-84].

Alcaloides oxindole

Generalmente se puede establecer, en base a numerosos estudios in Vitro e in vivo, que los alcaloides oxindole ejercen su efecto, directa o indirectamente, sobre todo en las células del sistema inmune, particularmente aquellas responsables por inmunidad no-espec’fica y celular [5-8]. Los alcaloides oxindole tetrac’clicos actœan predominantemente en el sistema nervioso, tanto central como periférico, y los resultados de recientes estudios indican que sus efectos en otros sistemas pueden ser antag—nicos frente a los alcaloides pentac’clicos [5-8,85].

 Los alcaloides oxindole pentac’clicos estimulan las células del endotelio vascular a producir hasta ahora factores desconocidos activando y regulando la proliferaci—n de linfocitos que permanec’an inactivos B y T en humanos[43], aunque normalizando la proporci—n del porcentaje de fracciones de linfocitos sin cambios significativos de la cuenta total de los linfocitos por unidad de volumen [5]. Los mismos alcaloides pentac’clicos inhiben la proliferaci—n de ciertas l’neas celulares, espec’ficamente linfoblastos humanos B (Raji) y T (Jurkat), sin ejercer efectos citot—xico [43]. La actividad puede ser inhibida por los alcaloides tetrac’clicos [43].

 Los alcaloides oxindole pentac’clicos encontrados en U. tomentosa (con excepci—n de mitraphylline) exhiben efectos antiproliferativos en las l’neas de células leucoc’ticas HL60 y U-937, sin inhibir el crecimiento de las células de sangre progenitoras normales en humanos. La actividad m‡s potente en este caso ha sido demostrada por Uncaria F, con IC50 = 21.7-29 μmol/l. El mecanismo de este efecto puede envolver la inhibici—n de la actividad polimerasa de DNA exhibida por extractos de U. tomentosa en los estudios in Vitro [10,86]. La baja concentraci—n de los alcaloides oxindole pentac’clicos resulta en bajo efecto citot—xico en otras células tumorales [21].

Isomitraphylline, isopteropodine, isorynchophylline y pteropodine aumentan la actividad de fagocitos tanto in Vitro como in vivo [23].

Las propiedades de rynchophylline e isorynchophylline son muy similares y este œltimo es sometido a r‡pidas transformaciones a su estado anterior en medio ‡cido [87]. Ambos inducen efecto hipotensor en experimentos con animales [61,88-90]. Adicionalmente, rynchophylline administrada a ratas en combinaci—n con dihydralazine inhiben la taquicardia creada en respuesta a hipotensi—n [91]. Rynchophyline e isorynchophylline son vasodilatadores [90] y actœan como espasm—dicos en los intestinos de los ratones [61]. Rynchophylline estimula las contracciones uterinas [29] y es un agente anti-pirético y anti-inflamatorio [92], adicionalmente mejorando la actividad respiratoria [90]. Rynchophylline bloquea los canales de calcio voltaje-dependiente con una actividad similar a verapamil [93-95], actœa como un agente antiarr’tmico, bloquea adem‡s los canales de potasio voltaje-dependiente [96]. Inhibe la necrosis de neuronas inducida por glutamato [75],reduce la actividad locomotora en ratones aumentando el efecto sedativo e hipn—tico de pentobarbital, probablemente por la interacci—n con el sistema central dopaminérgico y serotoninérgico [97], finalmente, exhibe un efecto inhibidor en la agregaci—n de plaquetas y trombosis [98,99]. Isorynchophylline bloquea los ganglios [65], reduce la actividad locomotora en ratones como rynchophylline [85], bloquea los canales de calcio voltaje-dependiente [93,95], induce bradicardia actuando en el n—dulo sinusal y disminuyendo la conducci—n antrioventricular; este efecto puede ser inhibido por isoprenalina, pero no por atropina [100,101]. Adicionalmente, isorynchophylline inhibe el automatismo y contractilidad de atrias aisladas de conejillo de Indias [102] e igualmente la necr—sis neuronal inducida por glutamato [75].

Mitraphylline induce la diuresis [103]. Corynoxeine bloquea los canales de calcio con similar potencia a verapamil [93]. Isocorynoxeine ejerce un efecto similar [93], adicionalmente inhibe la necr—sis neuronal inducida por glutamato [75].

Pteropodine y isopteropodine (uncarines C y E) exhiben bajos pero consistentes efectos citot—xicos en fibroblastos de ratones y en las l’neas de células tumorales humanas (carcinoma de células pulmonares -excepto a celulas peque–as-, carcinoma cervical, carcinoma prost‡tico) y de ratones (linfosarcoma reticular, carcinoma estomacal); estos alcaloides también pueden inhibir la topoizomerase I [26].

Uncaria elliptica, Uncaria perrottetii (A. Rich.) Merr, Uncaria homomalla (Miq.), Uncaria longiflora (Poir.) Merr, Uncaria gambir (Hunt.) Roxb. Y otras especies de este género son usadas como fuentes de diversas preparaciones con variada actividad farmacol—gica desde un efecto antiséptico y astringente hasta contraceptivo. En Asia (Jap—n, China, Taiwan), estudios intensos de i.a. Uncaria rhynchophylla (Miq.) Jackson, Uncaria macrophylla, Uncaria sinensis (Oliv.) Havil y Uncaria formosana son llevados a cabo, primero que nada por su actividad hipotensora y anticonvulsivante o antiepiléptica ( resultando, entre otros, de un contenido alto de indole y alcaloides oxindole tetrac’clico, especialmente de rynchophylline e isorynchophylline) [104-111]. Los resultados de los efectos antiepilépticos de Uncaria rhynchophylla son probablemente por su habilidad de inhibir la peroxidaci—n lip’dica [111].

Otros compuestos

Algunos glicósidos, incluyendo los ácidos quinólico y triterpeno obtenidos de extractos de U. tomentosa son compuestos antivirales con acción anti-rhinoviral predominante y actividad anti-VSV (virus de estomatitis vesicular) [46,48], asociado también a un efecto anti-inflamatorio [20].
 
Triterpenos: ácidos ursólicos y oleanólicos tienen propiedades antioxidativas [112]. El ácido ursólico bloquea más de un 60% de los ligantes a los receptores muscarínicos [72,73]. También tiene actividad antiproliferativa e induce apoptosis en humanos: A549 (carcinoma de pulmón), SK-OV-3 (carcinoma de ovario), SK-MEL-2 (cáncer de piel), XF498 (tumor cerebral), HCT-15 (cáncer del colon), SNU-1 (cáncer gástrico) así como líneas de células tumorales en ratones: L1210 (leucemia), B16-F-0 (melanomas malignos) [113]. El ácido ursólico está presente en muchas plantas, ha sido ampliamente descrito en documentaciones y ha demostrado poseer numerosas actividades farmacológicas: anti-inflamatorio (más potente que la Indometacina), antiviral (incluyendo antiretroviral IC50 =2.0-18.0 É g/ml), anti-leishmaniasis, anti tumoral, citostático, hipoglicémico, anticolestático, antihistamínico, hepatoprotector, diurético, anti-úlcera, inmunomodulador e inmunoestimulador, sedante y otros. El ácido ursólico es también un inhibidor potente de la mutagénesis inducida por aflatoxinas [114]. El ácido oleanólico también presente en muchas plantas, cuenta igualmente con una abundante documentación con numerosas propiedades medicinales comprobadas: antinflamatoria, antiviral (incluyendo antiretroviral,IC50 =1.7-21.8 É g/ml), antiaterósclerosis, antibacterial, antileishmaniásis, antitumoral, hepatoprotector, diurético, antiúlcera, inmunomodulador, inmunoestimulador y otros.
 
Esteroles presentes en U. tomentosa son caracterizados por efectos anti-inflamatorios moderados [45]. El Beta-sitosterol encontrado en la soya es uno los mayores anticancerígenos [114]. Stigmasterol y campesterol demostraron actividad antiaterosclerosis [114].
 
Polifenoles encontrados en Vilcacora incluyen numerosos compuestos con una variada actividad farmacológica, e.g. anti-inflamatoria (epicatechine y cinchonaines) [14,44]; hipoglicemiante (Catechinic) [14]; así como reconocida actividad antitumoral (dímeros de procyanidinas) [21,115]. Generalmente los flavonoides, incluyendo taninos catechinicos , son componentes ampliamente conocidos, presentes en ciertas bebidas (especialmente té), con propiedades anticarcinogénicas [116], la cual ha sido confirmada por numerosos estudios epidemiológicos. Estos flavonoides (procyanidinas solubles en agua) actúan como agentes vaso protectores y anti-inflamatorios, así como potentes antioxidantes, que protegen el ácido ascórbico (Vitamina C) [117]. Cis-epicatechine [21] es particularmente un antioxidante potente (más que la vitamina E) y vaso protector, que prolonga la supervivencia de ratas experimentales con hipertensión espontánea, susceptibles a hemorragia intracerebral [118]. Los Taninos y otros flavonoides demuestran resultados positivos en mejorar la peristálsis biliar e intestinal, lo cual conlleva a una mejoría del apetito en muchos individuos. El ácido gálico es también un activo compuesto antitumoral. [114].
 
Hypertina, también presente en Vilcacora, es un antioxidante [114].
 
El ácido Uncarinico y los esteres triterpenos (pentacíclicos) aislados del Asia (U. rhynchophylla son CÉ¡1, inhibición constante IC50 dentro de 9.5-44 micromole/dm3) son inhibidores de células tumorales en humanos (inhibición constante IC50 dentro del alcance de 0.5-6.5 É g/dm3) [119].

Análisis de Extractos de U. tomentosa sin el Aislamiento de Substancias Activas: Experimentos in Vitro, Estudios en Animales y Pruebas Clínicas
 
Una de las más importantes farmacopeas europeas, Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis [3], clasifica el extracto de U. tomentosa, en la base de los resultados publicados, como una preparación que posee las siguientes propiedades:
-citostática,
-contraceptivo,
-estimulante de la fagocitósis,
-antiviral,
-antiedema,
-antimutagénico,
-modulación de la actividad de los CNS.
 
Los descubrimientos más importantes concernientes a Vilcacora son resumidos a continuación.
 
C-MED-100TM – extracto acuoso de U. tomentosa con un contenido reducido de alcaloides indole induce un tipo retardado de apoptósis e inhibe (concentración-dependiente) in Vitro la proliferación de las células tumorales humanas: células leucémicas HL60 y EBV-transformadas B (Raji) línea de células de linfomas [120]. Las líneas de células leucémicas K562 son menos susceptibles al efecto del extracto [120]. El mismo extracto administrado a las ratas in vivo genera leucocitósis y estimula la proliferación in Vitro de los linfocitos de ratas aisladas; así mismo, aumenta la leucocitósis en voluntarios saludables [121]. C-MED-10050 administrado a ratas in vivo aumenta el potencial de reparar células con respecto a daños a una o a las dos hebras de DNA debido a la completa irradiación del cuerpo transmitida en dosis de 12 Gy [121]. Los efectos terapéuticos en ratas con leucopenia inducida con doxorubixin incluyen la normalización efectiva de los parámetros de leucocitos, mucho mejor que después de haber usado rutinariamente filgrastin para este propósito (la terapia filgrastin resultó principalmente en un crecimiento de las fracciones de neutrófilos, mientras que el extracto de U. tomentosa normaliza todas las fracciones) [122]. Lo arriba descrito puede proveer una explicación parcial de los resultados positivos de los extractos de U. tomentosa administrados como ayudante durante quimioterapia o radioterapia.
 
En estudios in Vitro, el extracto acuoso de Vilcacora muestra un efecto de bloqueo específico, no competitivo, de los ligamentos de los receptores de estrógenos con efectividad similar a la obtenida con tamoxifen [123].
 
En los pacientes VIH-positivo con cuenta linfocitaria reducida, Vilcacora administrada por 2.2-5.0 mesesincrementó significativamente dicha población celular en sangre periférica [5].
 
Con el uso del extracto acuoso de U. tomentosa se han evidenciado potentes efectos inmunoestimulantes en pulmones, al estimular la producción de interleukinas por parte de los macrófagos alveolares en una relación dosis-dependiente dentro del alcance de 0.025-0.1 mg/ml de concentración de alcaloide oxindole [31].
 
Los extractos de U. tomentosa estimulan la reacción inmune primaria y demoran la reacción de hipersensivilidad contra eritrocito de carnero en ratones, inhibiendo al mismo tiempo el proceso pseudo alérgico inflamatorio [124].
 
El extracto acuoso de Vilcacora es un citoprotector potente con respecto a macrófagos y a las líneas celulares epiteliales humanas expuestas a los factores que inducen apoptósis in Vitro por generación de estrés oxidativo en estas células [125,126]. Al mismo tiempo, el extracto demostró in Vitro potente actividad anti-inflamatoria, inhibiendo así el factor transcripcional de la activación de NF-kB y la inducción de genes bajo condiciones inflamatorias, (especialmente síntesis de óxido de nitrógeno y producción de nitritos en las células epiteliales humanas y líneas de macrófagos de ratones) [125]. Además, el extracto causa inhibición potente en el factor de necrósis tumoral (TNFÉø), que es probablemente el más importante mecanismo responsable de los efectos anti-inflamatorios de Uncaria [126].
 
Bajo condiciones in vivo, el extracto acuoso de U. tomentosa administrado a las ratas Sprague-Dawley en dosis calculadas proporcionalmente a aquellas usadas rutinariamente en humanos, protege significativamente la mucosa intestinal del daño inducido por Indometacina [125]. También inhibe la síntesis de metalotioneinos hepáticos inducida por Indometacina, el cual es un marcador de hepatitis. Lo arriba descrito confirma los efectos potentes anti-inflamatorios en vivo del extracto de Vilcacora [125].
 
El extracto de alcohol de U. tomentosa causa inhibición potente de la actividad in Vitro del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), lo cual sugiere la necesidad de estudios concernientes con la interacción de dichos extractos con el metabolismo de medicamentos y otros xenobióticos sosteniendo una biotransformación por el sistema microsomal [127].
 
Extractos metanoles de varias partes de U. tomentosa previenen la generación de radicales libres y peroxidación lipídica bajo condiciones in Vitro (en hígado de ratas homogenatas), con efectos significativos alcanzados en IC50 = 56-259 É g/ml, inhibiendo el efecto nocivo de los radicales libres en elementos sacáridos de DNA [128,129] y la necrosis celular asociada a la actividad de los radicales libres [126]. Las propiedades antioxidantes de extractos de U. tomentosa son más potentes en la fase lípida que en la fase acuosa [130]. En humanos (saludables y diabéticos) estos extractos efectivamente inhibieron la síntesis de los radicales libres por los neutrófilos de sangre periferal [131]. Propiedades antioxidantes similares han sido observadas con respecto a Uncaria rhynchophylla, usada comúnmente en medicina China [131,132]. Las especies de Uncaria del Asia se cree protegen las arterias de daños relacionados por hipertensión [133]. Además, son agentes hipotensivos efectivos [134], particularmente activos con respecto a la regulación del flujo de sangre en el CNS, previniendo hemorragias y ataques isquémicos en sujetos hipertensos [135].
 
El extracto de la planta y fracciones cromatográficas de separaciones de la corteza de U. tomentosa inhiben los efectos antimutagénicos en Salmonella typhimurium sometida a la acción fotomutágena del 8-methoxypsoraleno o inducida por UV-A [136]. Los extractos de U. tomentosa tomados por fumadores por un período de 15 días los llevó a una reducción significativa de actividad mutagénica en la orina en el mismo examen. Este efecto no fue observado en personas no fumadoras que estaban recibiendo el extracto [136].

Toxicología y Seguridad del Tratamiento.
Dosis de Rutina y Seguras.

El extracto acuoso de Uncaria tomentosa administrado en dosis altas no causó síntomas tóxicos en ratones (con el valor de LD50 presumido por ratones como >16 g/kg b.w. En ratas, LD50 excede 8 g/kg b.w.) [121]; Su administración en dosis de 10 mg/kg por 4 semanas o 10-80 mg/kg por 8 semanas no causó síntomas tóxicos crónicos o agudos o lesión orgánica en estos animales [121]. El extracto acuoso de U. tomentosa administrado a ratas por 4 semanas sólo causó linfocitósis moderada [5,43].
 
La documentacion relacionada a la patente contiene los resultados de estudios sobre toxicidad aguda del extracto acuoso de U. tomentosa, el cual administrado a ratones en dosis de hasta 5 g de masa seca por kg de peso del cuerpo no causó ningún efecto tóxico [116].
 
Extractos de la planta y fracciones cromatográficas de separaciones de la corteza de U. tomentosa no demostraron efectos mutagénicos en los exámenes en Salmonella typhimurium [136].
 
En exámenes llevados a cabo en voluntarios saludables, el extracto acuoso de U. tomentosa C-MED-100TM administrado por 6 semanas en una dosis de 5 mg/kg b.w. no causó síntomas de toxicidad, induciendo al mismo tiempo un aumento significativamente estadístico, de leucocitosis [121]. Tampoco se evidenció ningún síntoma tóxico en otros voluntarios que tomaron extractos de U. tomentosa [136].
 
En estudios in Vitro llevados a cabo en las células ováricas de hámsteres (CHO) y cultivos de Photobacterium phosphoreum en cuatro sistemas de control citotóxicos, el extracto acuoso de U. tomentosa no demostró la presencia de substancias tóxicas en las células examinadas [137].
 
Aunque los extractos de Vilcacora no exhiben toxicidad detectable aun en dosis altas, algunos componentes aislados de la planta pueden ser tóxicos en altas concentraciones [138].
 
En Europa Occidental, extractos de U. tomentosa son usados en una dosis diaria de 20-60 mg de extracto seco. Los alcaloides oxindole pentacíclicos son pobremente solubles en agua y bien en ácidos o alcoholes, es por eso que los extractos de U. tomentosa son preparados en la forma de tintura de 50% agua-alcohol. En Alemania y Austria, extractos del polvo estandarizado de U. tomentosa es usado 2-3 veces al día en una dosis diaria de 20-60mg.
 
La dosis de la preparación de U. tomentosa debe tomar en cuenta el alto contenido de taninos, los cuales, además de la actividad protectora, son además agentes anti-nutricionales [139].

Aplicaciones Medicinales y Estado Legal

Los datos de experimentos importantes asociados a las aplicaciones medicinales de Vilcacora son aun insuficientes, ya que numerosos estudios no han sido completados. Algunos de los resultados que están disponibles son sólo reportes de pruebas clínicas realizadas por fabricantes dentro del marco del procedimiento de registración (ej: una serie de estudios por Immodal Phamaca GmbH, Austria). Preparaciones de U. tomentosa han sido calificadas para la venta y usadas en muchos países (incluyendo: Austria, Rusia, España, Canadá, Alemania, Gran Bretaña, Italia, Ucrania), en Polonia el proceso de registro está ahora en camino. En los Estados Unidos, Vilcacora es usada legalmente bajo regulaciones locales concernientes a ‘suplementos dietéticos’. En Austria y Alemania, preparaciones de la raíz de U. tomentosa son usadas principalmente en desordenes del sistema inmune (incluyendo alergias, artritis reumatoidea) y como una terapia adyuvante en tratamientos de carcinomas malignos (aliviando los efectos secundarios de la quimio y radioterapia, empezando generalmente 2 semanas antes del comienzo de los ciclos terapéuticos) Además en pacientes con un pronóstico de supervivencia pobre a pesar de la terapia radical y como una ayuda en infecciones virales por herpes o retrovirus como el VIH. La preparación no es oficialmente usada en niños menores de 3 años porque no han habido pruebas clínicas llevadas a cabo en este grupo de edad. Es probable que en vista de las propiedades inmunomoduladoras de Vilcacora la preparación no debe ser recomendada a pacientes después de transplantes o calificados para estos procedimientos, así como también en embarazo.
 
Vilcacora es vendida en Polonia bajo varios nombres, aunque aun no ha sido registrada por el instituto de medicamentos. Como resultado, no hay un patrón apropiado y ninguna posibilidad de controlar el contenido y calidad de las preparaciones disponibles. Por las experiencias de otros países se sabe que las preparaciones vendidas en el mercado negro pueden tener variadas composiciones, y falsificaciones significativas, especialmente con respecto a preparaciones no legalizadas provenientes de China y de los Andes. El proceso y la estandarización del extracto de Vilcacora disponible en el mercado Europeo incluye “Krallendorn®” por Austrian Immodal Pharmaca GmbH Company (la cual ha sido sometida a pruebas pre-clínicas y clínicas con relación a sus varidas aplicaciones) [5] y recientemente introdujo C-MED-100TM (Campa Med, New York, USA) los estudios preliminares los cuales han sido completados hasta el momento [120-122].

Aspectos Económicos

El interés en el aspecto económico de Vilcacora se remonta a sus primeras apariciones en diarios científicos [140,141]. Bajo condiciones naturales, Vilcacora no es muy común en las selvas amazónicas con un porcentaje de presencia de 2-8 plantas por l hectárea, en cuanto que en selvas sembradas por el hombre la producción puede aumentar a 17 plantas por l hectárea [142,143]. El tronco de la enredadera puede ser usado sólo después de que la planta haya alcanzado la edad de 8 años. El registro global de producción con respecto a la preparación de Vilcacora logrado en 1995 alcanzó 3 millones de dólares y por lo menos 726 toneladas de Uncaria fueron exportadas del Perú [143,144]. Sobre 50 compañías de Estados Unidos especializadas en ventas de llamados suplementos dietéticos incluyen a Vilcacora en sus ofertas [5]. Dado los recursos naturales limitados, Perú (el territorio donde las más comunes variedades de Uncaria tomentosa son encontradas) ha introducido una drástica restricción a la exportación del material crudo y sólo permite la exportación de material procesado parcialmente [144]. Causar cualquier daño a las raíces, que son la parte más valiosa de la planta, es prohibido, de este modo su corteza es usada a cambio. Intentos del cultivo de Vilcacora en condiciones de cultivo campestre han sido emprendidos, el cual es un pre-requisito para la exportación legal del material crudo en el futuro [143].

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